Les traitements systémiques de la dermatite atopique

Systemic treatments of atopic dermatitis J.-P. Lacour Service de dermatologie, hôpital Archet 2, CHU de Nice, CS23079, 06202, Nice, Cedex 3, France

Résumé
Le traitement de la dermatite atopique repose sur l’utilisation de dermocorticoïdes et d’émollients. Dans les formes résistant à un traitement topique bien conduit, la photothérapie ou des thérapeutiques systémiques sont utilisées. Alors que les possibilités thérapeutiques se limitaient jusqu’à présent à la ciclosporine, au méthotrexate, à l’azathioprine ou au mycophénolate mofétil, la mise à disposition récente du dupilumab et l’arrivée imminente de nouveaux traitements, biologiques ou inhibiteurs de Janus Kinases représentent une véritable révolution dans l’arsenal thérapeutique de la dermatite atopique.
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary
The treatment of atopic dermatitis is based on the use of topical steroids and emollients. When AD is resistant to a well-conducted topical treatment, phototherapy or systemic therapeutics can be used: ciclosporin, methotrexate, azathioprine or mycophenolate mofetil. However, the therapeutic landscape of AD is changing dramatically because of the approval of dupilumab (an anti-IL4/IL13 biologic therapy) and the possible future arrival of other biologicals (anti-IL13, anti-Il31…), and JAK inhibitors.
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Le traitement de la dermatite atopique (DA) est bien codifié depuis la conférence de consensus de 2006 [1]. En cas de difficulté de contrôle de la DA par le seul traitement topique, il convient tout d’abord de s’assurer de sa bonne réalisation, la corticophobie et la lassitude des patients après des années de maladie chronique étant souvent des facteurs d’échec. Le recours à un traitement systémique se justifie chez un patient porteur d’une DA étendue et sévère résistant au traitement topique bien conduit, après la mise en route d’une éducation thérapeutique et une éventuelle hospitalisation pour soins, et après inefficacité ou impossibilité de réaliser une photo- thérapie. Alors que les progrès ont tardé dans ce domaine, la meilleure connaissance de la physiopathologie de la DA a permis des avancées considérables, déjà tangibles, pour le traitement de la DA résistant aux traitements conventionnels. Le dupilumab est déjà disponible chez l’adulte et probablement bientôt chez l’adolescent de plus de 12 ans ; d’autres biothérapies ou des inhibiteurs de Janus Kinases (JAK) vont suivre, offrant de nouvelles possibilités aux prescripteurs et à leurs patients.
Traitements systémiques actuels de la DA

Ciclosporine
La ciclosporine (CSP) a l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France dans le traitement de la DA sévère de l’adulte nécessitant un traitement systémique. La dose recommandée est de 2,5 à 5 mg/kg/j en 2 prises séparées d’environ 12 heures. La posologie peut être d’emblée de 5 mg/kg/j dans les formes les plus sévères.
Ces données reposent sur un certain nombre d’études. Après la publication de quelques séries ou d’études ouvertes à petit effectif suggérant son efficacité, la première étude randomisée a comparé la CSP (5 mg/kg/j) à un placebo chez des adultes porteurs d’une DA sévère réfractaires au traitement. Cette étude contrôlée, en double aveugle, en crossover, a concerné 33 patients. Le traitement était administré pendant 8 semaines puis les patients changeaient de bras de traitement pour 8 semaines supplémentaires. L’activité de la DA (score Six Area, Six Sign Atopic Dermatitis [SASSAD]), son étendue, le prurit, le sommeil et l’utilisation de dermocorticoïdes ont tous été significativement améliorés pendant la phase de traitement par CSP. Une étude ancillaire a montré que la CSP améliorait parallèlement la qualité de vie chez ces patients. Les événements indésirables étaient plus fréquents dans le groupe CSP, avec une augmentation de l’azotémie, de la bilirubinémie et de la créatininémie [2]. Une autre étude prospective randomisée, contrôlée, en double aveugle, a comparé l’efficacité et la tolérance de la CSP (5 mg/kg/j) (23 patients) à un placebo (23 patients) administrés pendant 6 semaines. Le score de sévérité (diffé- rent des scores utilisés actuellement dans les essais cliniques) et la surface corporelle ont diminué respectivement de 55 et 40 % dans le groupe CSP alors que ces scores ont respective- ment augmenté de 4 et 25 % dans le groupe placebo. Quatre des 23 patients sous CSP (17 %) et 14 des 23 patients sous placebo (61 %) sont sortis d’étude pour inefficacité. Neuf des 15 patients traités par CSP qui ont terminé l’étude avaient

une amélioration de 75 % ou plus de leur score de sévérité et 3 patients ont été quasiment blanchis. Deux patients sous CSP ont développé une hypertension artérielle. Une augmentation de la créatininémie et de la bilirubine a été observée plus souvent dans le groupe CSP que dans le groupe placebo, mais toutes les valeurs sont revenues à la normale à l’arrêt du traitement [3].
Plus récemment, une étude a comparé l’efficacité et la tolérance de la CSP (2,5 mg/kg/j) par rapport au MTX (15 mg/ semaine par voie orale) chez des patients adultes atteints de DA modérée à sévère [4]. Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de patients atteignant un Scoring Atopic Dermatitis-50 (SCORAD-50) à la 8e semaine de traitement. Si l’objectif principal n’était pas atteint, la dose de MTX était augmentée à 25 mg/semaine et celle de CSP à 5 mg/kg/j pour les 16 semaines suivantes. Les critères secondaires étaient le pourcentage de patients atteignant un Eczema Area and Severity Index-50 (EASI-50) et un Dermatology Life Quality Index (DLQI) inférieur ou égal à 5. Quatre-vingt-dix-sept patients ont été inclus : 50 ont reçu le MTX, 47 la CSP. À la 8e semaine, 8 % des patients traités par MTX ont atteint un SCORAD-50 contre 42 % dans le groupe CSP. Un EASI-50 a été atteint chez 35 % des patients sous MTX contre 68 % de ceux traités par CSP. Un DLQI de 5 ou moins a été atteint par 31 % vs 56 % des patients. À la 8e semaine, les doses de MTX et CSP ont été augmentées respectivement chez 56 % et 49 % des patients. À la semaine 20 (S 20), l’amélioration obtenue avec le MTX 25 mg/semaine était identique à celle obtenue avec la CSP 5 mg/kg/j en ce qui concerne l’EASI-50 (92 % des patients sous MTX vs 87 % sous CSP), mais pas pour les autres critères d’évaluation pour lesquels la CSP est restée supérieure au MTX. Les événements indésirables étaient comparables entre les 2 groupes, mais plus importants dans le groupe CSP en ce qui concerne ceux liés au traitement. Cette étude montre donc l’infériorité du MTX (15 mg/semaine) par rapport à la CSP (2,5 mg/kg/j) mais une amélioration de son efficacité par augmentation de sa dose à 25 mg/semaine. Les événements indésirables observés ont été en accord avec ceux connus de ces thérapeutiques.
Chez l’enfant plusieurs études prospectives ouvertes, portant sur un petit nombre de patients, et des études rétrospectives confirment la bonne efficacité et la bonne tolérance de la CSP à des doses allant de 2,5 à 5 mg/kg/j [5]. Son efficacité est souvent rapide et des rémissions prolongées sont parfois obtenues après arrêt.
La CSP peut donc être considérée comme un traitement efficace et bien toléré de la DA sévère de l’adulte sous réserve du respect de ses contre-indications et d’une surveillance tensionnelle et rénale régulière. La durée de traitement doit théoriquement être courte, de moins d’un an, mais un cer- tain nombre d’études rétrospectives ont montré la possibilité d’administration de la CSP sur des périodes plus prolongées, sans effets secondaires graves et avec une persistance d’effi- cacité élevée [6]. Des durées de prescription plus longues (2 à 3 ans) sont couramment faites en pratique, sans effet délétère, sur la fonction rénale en particulier, au prix d’une surveillance régulière. Son efficacité, sa rapidité d’action, l’absence de contraception nécessaire et ses effets secon- daires potentiels en font souvent le traitement systémique de première intention chez les sujets jeunes, les femmes en particulier. Chez l’enfant, la CSP peut être utilisée (hors
AMM) en cas d’échec des autres moyens thérapeutiques et après avis collégial hospitalier, sous stricte surveillance et pour des durées courtes.

Dupilumab
Le dupilumab est un anticorps monoclonal humain (immu- noglobuline G4 [IgG4]) dirigé contre la sous-unité alpha du récepteur de l’interleukine-4 (IL-4). La sous-unité alpha est partagée entre le récepteur de l’IL-4 et le récepteur de l’IL-13. Le dupilumab a donc une action inhibitrice sur 2 cytokines clés de l’inflammation de la DA. Il a obtenu l’accord de la Food and Drug Administration (FDA) en mars 2017 et une AMM européenne en septembre 2017 pour la DA modérée à sévère de l’adulte qui nécessite un traitement systémique. Il est commercialisé en France depuis mars 2019 dans cette indi- cation, en cas d’échec, d’intolérance ou de contre-indication à la ciclosporine. Son AMM européenne a été élargie en août 2019 aux adolescents de 12 ans et plus. Le programme de développement du dupilumab dans la DA a comporté de nombreuses études, la majorité en double aveugle [7-9]. Plus de 2 500 patients ont été inclus dans les études pivots. Les études SOLO 1 et SOLO 2 (R668-AD-1334 et SOLO 2
R668-AD-1416) sont 2 études randomisées contrôlées vs placebo de phase 3, de méthodologie identique [10]. Elles ont inclus des patients atteints de DA modérée à sévère insuffisamment contrôlée par le traitement topique. La sévérité de la maladie a été définie par un score d’évaluation globale (Investigator Global Assessment [IGA]) ≥ 3, un EASI Score ≥ 16 (échelle de 0 à 72), et une atteinte minimale de la surface corporelle ≥ 10 %. Les patients ont reçu par voie sous-cutanée du dupilumab (300 mg toutes les semaines ou toutes les 2 semaines) ou du placebo pendant 16 semaines. Les critères d’évaluation principaux étaient la proportion de patients qui atteignaient à la 16e semaine un score IGA de 0 ou 1 (blanchis ou presque blanchis) avec une réduction d’au moins 2 points par rapport au score initial et le pourcentage de patients ayant atteint un EASI-75. Les études SOLO 1 et SOLO 2 ont inclus respectivement 671 et 708 patients. Dans SOLO 1, l’objectif principal a été atteint par 38 % des patients recevant le dupilumab une semaine sur 2 et 37 % des patients recevant une injection hebdomadaire contre 10 % de ceux recevant le placebo (p < 0,001). Des résultats similaires ont été obtenus dans SOLO 2. De plus, dans les 2 essais, un EASI-75 a été atteint chez un nombre significativement plus élevé de patients traités par dupilumab que dans le groupe placebo (SOLO 1 : 15 % vs. 51 %/53 % ; SOLO 2 : 12 % vs. 44 %/48 %). Le dupilumab a aussi entraîné une amélioration de tous les autres critères d’évaluation, incluant le prurit, la qualité de vie et les symptômes d’anxiété et de dépression. Une autre étude (LIBERTY AD CHRONOS, R668-AD-1224)
a évalué l’efficacité à long terme et la sécurité du dupilu- mab associé à des dermocorticoïdes comparativement au placebo [11]. Il s’agissait d’une étude de phase 3 d’un an, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée vs placebo chez 740 adultes atteints de DA modérée à sévère insuffisamment contrôlés par les dermocorticoïdes. Ils rece- vaient le dupilumab à la dose de 300 mg toutes les semaines après une dose de charge de 600 mg ou toutes les 2 semaines ou du placebo et à la demande des dermocorticoïdes ou des

inhibiteurs de calcineurine, qui pouvaient être diminués, arrêtés ou repris selon l’activité de la DA. Les co-critères d’évaluation principaux étaient le pourcentage de patients atteignant un IGA de 0 ou 1 avec une réduction d’au moins 2 points par rapport à l’inclusion et un EASI-75 à la S 16.
À la S 16, 39 % des patients recevant le dupilumab toutes les semaines et 39 % des patients recevant le dupilumab toutes les 2 semaines ont atteint un IGA 0/1 contre 12 % pour ceux qui ont reçu le placebo (p < 0,0001) et un EASI-75 (64 % et 69 % vs 23 % ; p < 0,0001).
L’étude R668-AD-1424 (LIBERTY AD CAFÉ) a évalué
l’efficacité et la tolérance du dupilumab vs placebo en association aux dermocorticoïdes chez des patients en échec ou intolérance ou contre-indication d’un traitement par CSP. Elle montre des résultats comparables aux études précédentes [12].
L’étude R668-AD-1415 (SOLO-CONTINUE) a inclus
422 patients ayant eu une réponse à 16 semaines de traite- ment de l’une des études SOLO 1 et SOLO 2. Ces patients ont été re-randomisés pour recevoir le dupilumab à différentes fréquences d’administration sur une période de 36 semaines. Elle montre que la fréquence d’administration toutes les 2 semaines est optimale et que l’espacement toutes les 4 ou toutes les 8 semaines est associé à une diminution de la réponse au traitement. Ces résultats ont été présentés au congrès de l’European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) 2019 et sont en cours de publication.
Dans ces études, les événements indésirables les plus fréquents ont été des réactions aux points d’injection et des conjonctivites. La fréquence de ces conjonctivites a été de 8 à 19 % selon les études. La plupart ont été d’intensité légère à modérée et se sont résolues avec un traitement local sans interruption du traitement par dupilumab. Une étude ouverte prospective française en situation de é de vraie vie » suggère que l’incidence de ces conjonctivites pourrait être plus importante (38,2 % des 241 patients inclus) [13]. Leur origine est encore incertaine et des études ont été initiées pour mieux comprendre leurs mécanismes. L’incidence des infections n’a pas été différente dans les groupes traités par dupilumab ou placebo. Un certain nombre d’infections herpétiques (y compris eczema herpeticum) est survenu dans les 2 groupes. Une augmentation du taux d’éosinophiles sanguins a été observée chez certains patients.
Le dupilumab (Dupixent®) s’administre par voie sous- cutanée et se présente sous forme de seringues préremplies de 300 mg. Après une dose initiale de 600 mg (2 injections en 2 sites différents), la posologie est de 300 mg tous les 15 jours. Il peut être utilisé en association aux dermocorti- coïdes ou au tacrolimus topique.

Méthotrexate
Le méthotrexate (MTX) n’a pas l’AMM dans cette indica- tion. Il est néanmoins régulièrement utilisé au cours des DA de l’adulte nécessitant le recours à un traitement systémique. Outre l’étude le comparant à la CSP [4], le MTX a été évalué dans une étude ouverte prospective chez 12 patients adultes présentant une DA modérée à sévère résistant aux traitements topiques. La dose initiale était de 10 mg par semaine, puis elle était augmentée par paliers de 2,5 mg jusqu’à obtention
d’un effet thérapeutique ou survenue d’une toxicité. La durée du traitement était de 24 semaines avec une période de suivi de 12 semaines après arrêt du traitement. L’efficacité était évaluée par des scores objectifs. La sévérité de la DA a été améliorée de 52 % en moyenne chez 7 patients sur 12 (score SASSAD) à la 24e semaine avec une amélioration parallèle de la qualité de vie, de la surface corporelle atteinte, du sommeil et du prurit. L’amélioration maximale était obtenue à la S 12. Les patients qui n’avaient pas obtenu d’amélioration à cette date à la dose de 15 mg n’ont pas été améliorés par l’augmentation des doses. La tolérance a été bonne chez 11 des 12 patients. La dose moyenne chez les patients répondeurs a été de 15 mg par semaine. Chez les patients ayant terminé l’étude, l’amélioration a persisté chez 8 sur 9 d’entre eux, 12 semaines après l’arrêt du traitement [14].
Le MTX a été évalué dans une étude rétrospective portant sur 20 patients adultes atteints de DA modérée à sévère résistant aux traitements locaux et à au moins un traite- ment de 2e ligne. Le MTX était administré par voie orale ou intramusculaire à des doses de 10 à 25 mg par semaine pour 8 à 12 semaines. La réponse était évaluée par le SCORAD et le DLQI. Une réponse a été obtenue chez 16 patients sur 20. La moyenne des scores SCORAD et DLQI a diminué respecti- vement de 44,3 % et 43,5 %. L’amélioration a été observée entre 2 semaines et 3 mois [15]. Ces données d’efficacité sont confirmées par d’autres études rétrospectives.
Chez l’enfant et l’adolescent, plusieurs études rétrospec- tives vont également dans le sens d’une efficacité et d’une bonne tolérance du MTX [16-18].

Autres immunosuppresseurs
Depuis la mise à disposition du dupilumab, les immuno- suppresseurs qui avaient déjà peu de place dans le traitement systémique de la DA en dehors de formes très sévères vont voir leurs indications encore réduites.

Mycophénolate mofétil et acide mycophénolique
Le mycophénolate mofétil (MPM) et le mycophénolate sodique (MPS) sont des immunosuppresseurs qui inhibent l’inosine monophosphate déshydrogénase, supprimant la voie de synthèse de novo des purines dans les cellules B et T. Ils n’ont pas d’AMM dans la DA où leur utilisation ne repose que sur les résultats de quelques études ouvertes prospectives portant sur un petit nombre de patients [19,20] et une étude rétrospective [21]. Le MPS a aussi été évalué dans une étude contrôlée vs CSP en traitement d’entretien pendant 30 semaines après obtention d’une rémission par CSP [22].
Chez l’enfant quelques études rétrospectives confirment l’efficacité et la bonne tolérance du MPM [23].

Azathioprine
L’azathioprine (AZA) est un immunosuppresseur qui agit comme antimétabolite en inhibant la synthèse des purines et la prolifération cellulaire, lymphocytaire en particulier. Elle

n’a pas l’AMM dans la DA. Alors que l’AZA était utilisée dans la DA depuis 2 à 3 décennies sur la foi de quelques études rétrospectives ou petites séries, son efficacité n’a été démon- trée par une étude randomisée qu’en 2002. Il s’agissait d’une étude contrôlée vs placebo, en crossover, chez 37 patients adultes porteurs d’une DA sévère [24]. L’AZA était prescrite à la dose de 2,5 mg/kg/j. Des effets secondaires digestifs et biologiques ont été observés avec l’AZA.
Une autre étude randomisée vs MTX a montré une efficacité comparable [25], ainsi qu’une étude randomisée vs placebo [26]. Enfin, une étude rétrospective sur les traitements systémiques au long cours pour le traitement de la DA modérée à sévère de l’adulte suggère une effi- cacité moindre de l’AZA comparativement au MTX. Dans cette étude, 7 patients ont reçu une association de MTX et AZA suggérant une efficacité supérieure par rapport aux traitements pris isolément et une tolérance acceptable [6]. Chez l’enfant quelques séries ou études rétrospec- tives montrent une efficacité et une tolérance compa- rables [6,27-29]. Les effets secondaires de l’AZA sont des troubles digestifs, asthénie, myélosuppression, lymphopénie, neutropénie, et hépatotoxicité, justifiant une surveillance
biologique régulière.

Antihistaminiques anti-H1
Les antihistaminiques anti-H1 ont une efficacité très modérée. Ils sont parfois prescrits sur des périodes courtes en cas de prurit sévère en attendant l’efficacité du traitement local. Il ne faut pas attendre d’eux d’effet préventif sur la survenue de poussées : leur prescription au long cours n’a donc aucun intérêt pour la DA elle-même.

Corticostéroïdes systémiques
Les corticostéroïdes systémiques n’ont pas de place dans la prise en charge de l’eczéma atopique chronique de l’adulte du fait de leurs effets secondaires, en particulier en cas de prise au long cours. Leur utilisation peut être tolérée en cures courtes pour des poussées de DA difficiles à contrôler, mais leur utilisation répétée n’est pas acceptable et doit être considérée comme un signal d’alerte justifiant la mise en route d’un traitement systémique spécifique.
Futurs traitements systémiques de la DA

Différentes classes thérapeutiques sont au cœur de cette recherche clinique en ébullition.

Inhibiteurs de JAK
La voie d’activation JAK-STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) est utilisée par de nombreuses cytokines inflammatoires pour la transmission du signal de la membrane cellulaire au noyau. Lors de la liaison d’un ligand
extracellulaire à son récepteur membranaire, les protéines JAK intracellulaires sont activées et phosphorylent les pro- téines STAT qui après dimérisation transloquent au niveau du noyau pour réguler l’expression de gènes. La famille de kinases JAK comprend JAK1, JAK2, JAK3 et la tyrosine kinase 2 (TYK2). Dans la DA, les cytokines T helper 2 (Th2), IL-4, IL-5, et IL-13, mais aussi Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP), IL-31, activent la voie JAK-STAT. Des modèles expé- rimentaux suggèrent que l’inhibition de cette voie pourrait avoir un effet dans la DA. Différents inhibiteurs de JAK ont donc été évalués dans cette indication.

a. Le baricitinib (laboratoires Lilly) est un inhibiteur sélectif puissant de JAK1/2, moins puissant pour JAK3 ou TYK2. Il a été approuvé en février 2017 par l’European Medecines Agency (EMA) pour le traitement des adultes porteurs de polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère et il est commercialisé en France.
Une étude de phase 2 chez l’adulte a comparé le baricitinib administré par voie orale associé à un der- mocorticoïde de puissance moyenne au dermocorticoïde seul [30]. À S 16, 61 % des patients traités à la dose de 4 mg de baricitinib ont atteint un EASI-50 contre 37 % des patients traités par dermocorticoïdes seuls. L’effet paraît rapide puisqu’au bout de 4 semaines de traitement, 68 % des patients traités à la dose de 4 mg de baricitinib et 62 % des patients traités à la dose de 2 mg de baricitinib ont atteint un EASI-50 contre 16 % des patients traités par dermocorticoïdes seuls.
Plusieurs essais de phase 3 dans la DA modérée à sévère de l’adulte et de l’enfant sont en cours. Les premiers résultats chez l’adulte, en cours de publication, ont été présentés au World Congress of Dermatology 2019 [31]. Ces 2 études (BREEZE-AD1 et BREEZE-AD2) sont des études randomisées évaluant l’efficacité et la sécurité du baricitinib (1, 2 ou 4 mg par jour) vs placebo pendant 16 semaines. Elles ont inclus respectivement 624 et 615 patients. Dans les 2 études, le pourcentage de patients atteignant un IGA de 0 ou 1 a été supérieur au placebo (baricitinib 4 mg 16,8 %/13,8 % [p < 0,01] ; 2 mg 11,4 %/10,6 % [p < 0,05] ; pla-
cebo 4,8 %/4,5 %). De la même façon, davantage de patients ont obtenu un EASI-75 avec le baricitinib qu’avec le placebo (baricitinib 4 mg 24,8 %/21,1 % [p < 0,05] ; 2 mg 18,7 %/17,9 % [p < 0,05] ; placebo 8,8 %/6,1 %). Une amélioration significa- tive du prurit, des réveils nocturnes, du DLQI et du POEMS a également été observée. Les événements indésirables les plus fréquents ont été des infections des voies aériennes supérieures, des rhinopharyngites, des céphalées et une augmentation de la créatine kinase (CPK).

b. Le tofacitinib est un inhibiteur de kinases JAK1 et 3 administrable par voie orale. Il a l’AMM et est commer- cialisé en France pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère, du rhumatisme psoriasique et de la rectocolite hémorragique (laboratoires Pfizer). Il a été évalué dans une petite étude ouverte non contrôlée chez 6 patients adultes atteints de DA modérée à sévère résistant aux traitements topiques et systémiques (5 mg 2 fois par jour chez 5 patients, 5 mg 1 fois par jour chez 1 patient) [32]. Les traitements topiques (dermocorticoïde ou inhibiteur de calcineurine) étaient autorisés ; 1 patient

a reçu des corticoïdes oraux à faible dose. Une efficacité a été notée chez tous les patients sur la surface corporelle atteinte et tous les critères du SCORAD pris individuellement. L’amélioration moyenne du SCORAD évalué à des moments variables selon les patients (entre S 4 et S 14) a été de 54,8 et de 66 % entre S 8 et S 29. Les scores de prurit et de sommeil ont également été améliorés respectivement d’environ 70 % à la première évaluation. Cette amélioration s’est maintenue et même majorée à la seconde évaluation. Il n’y a pas eu d’effets indésirables, en particulier pas d’infections, cépha- lées, diarrhée ou anomalies biologiques, effets observés au cours du traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Plusieurs essais de phase 3 dans la DA modérée à sévère de l’adulte et de l’enfant de plus de 6 ans sont en cours. L’un d’entre eux compare le tofacitinib au dupilumab.

c. L’upadacitinib (ABT-494, AbbVie) est un inhibiteur sélectif de JAK1 administrable par voie orale. Il est en cours d’évaluation dans la dermatite atopique. Une étude de phase 2b, dont les résultats ne sont pas publiés, a été pré- sentée aux congrès de l’American Academy of Dermatology en 2018 et 2019. Il s’agissait d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée vs placebo, en double aveugle com- parant 3 doses différentes (7,5, 15 et 30 mg en une prise unique quotidienne) d’upadacitinib chez 167 patients adultes atteints de DA modérée à sévère insuffisamment contrôlée par les traitements topiques. Après 16 semaines, la réduction du score EASI était de 74 % avec l’upadacitinib à 30 mg, de 62 % à la dose de 15 mg et de 39 % à 7,5 mg, contre une baisse de 23 % dans le groupe placebo. Un score EASI-75 a été obtenu respectivement par 69 %, 52 % et 29 % des patients, contre 10 % dans le groupe placebo. Un score EASI-90 a été obtenu respectivement par 50 %, 26 % et 14 % des patients, contre 2 % dans le groupe placebo. Cinquante pour cent, 31 % et 14 % ont atteint un score IGA 0/1, contre 2 % avec le placebo. Enfin, l’upadacitinib a permis une réduction significative du prurit (69 %, 48 % et 40 % contre 10 avec le placebo). Les effets indésirables les plus fréquemment obser- vés étaient des infections respiratoires hautes, de l’eczéma et de l’acné. Actuellement, plusieurs essais de phase 3 dans la DA modérée à sévère de l’adulte et de l’enfant de plus de 6 ans sont en cours. L’un d’entre eux compare l’upadacitinib au dupilumab.

d. L’abrocitinib (PF-04965842) est un inhibiteur spé- cifique de JAK1 développé par les laboratoires Pfizer. Une étude de phase 2 a étudié plusieurs doses d’abrocitinib versus placebo chez 267 patients adultes porteurs de DA modérée à sévère [33]. L’évaluation avait lieu à 12 semaines. A la dose de 200 mg par jour, 43,8 % des patients ont atteint un score IgA 0/1 (placebo 5,8 %, p < 0,001) et 63,7 % un EASI 75 (placebo 15,6 %, p < 0,001). L’abrocitinib s’est également révélé supérieur au placebo sur les autres critères d’éva- luation. Les principaux évènements indésirables ont été des troubles gastro-intestinaux et une thrombopénie modérée et transitoire. Des études de phase 3 randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, multicentriques sont en cours pour évaluer l’efficacité et la sécurité de plusieurs doses d’abrocitinib administré par voie orale (100 et 200 mg) chez des adultes et enfants de plus de 12 ans porteurs de DA modérée à sévère.
Biothérapies

Anticorps monoclonaux anti-IL-13

Deux anticorps monoclonaux anti-IL-13 sont en cours de développement dans le traitement de la DA, le tralokinumab et le lébrikizumab. Ils se lient de façon spécifique à l’IL-13 soluble, empêchant ainsi sa fixation sur ses récepteurs dont l’activation joue un rôle clé dans la physiopathologie de la DA.

Tralokinumab
Le tralokinumab (laboratoires Leo Pharma) est un anti- corps monoclonal humain IgG4. Plusieurs essais cliniques ont été réalisés, en particulier dans l’asthme. Dans la DA, une étude de phase 2b a été réalisée chez des adultes atteints de DA modérée à sévère pour évaluer son efficacité et sa tolérance, sur une période de 12 semaines [34]. Elle comparait 3 doses de tralokinumab (45, 150 ou 300 mg) en injections sous-cutanées toutes les 2 semaines au placebo (1:1:1:1). Les patients étaient ensuite suivis pendant 10 semaines. Deux cent quatre patients ont été inclus. Une différence significative a été observée en faveur du tralokinumab (150 et 300 mg) par rapport au placebo pour l’amélioration de la valeur absolue du score EASI à 12 semaines (critère d’évaluation principal). Une supério- rité du pourcentage de patients atteignant un score IGA de 0 ou 1 a également été observée avec les 2 dosages, plus importante pour 300 mg, mais sans significativité statis- tique. Les 2 dosages se sont également révélés supérieurs au placebo sur les autres critères d’évaluation secondaires. Ainsi, 42,2 % des patients du groupe 300 mg ont atteint un EASI-75 contre 15,2 % pour le groupe placebo. Il en était de même pour l’amélioration du SCORAD, le pourcentage de patients atteignant un SCORAD-50, les scores de prurit et le DLQI. La dose de 300 mg s’est révélée supérieure à la dose de 150 mg sur la majorité des critères d’évaluation primaires et secondaires.
Parmi les événements indésirables, les infections des voies aériennes supérieures étaient les plus fréquemment observées. Sur la base de ces résultats, des études de phase 3 chez l’enfant et l’adolescent de plus de 12 ans sont en cours. Les résultats des études chez l’adulte devraient être publiés dans les mois qui viennent.

Lébrikizumab
Le lébrikizumab (laboratoires Dermira) est un anticorps monoclonal humanisé IgG4. Des études ont été réalisées dans l’asthme, la fibrose pulmonaire idiopathique, les bronchopneumopathies obstructives et la DA. Une étude de phase 2, randomisée, en double aveugle, contre pla- cebo, a évalué l’efficacité et la tolérance du lebrikizumab à différentes doses (promoteur Roche). Elle a concerné 209 patients adultes atteints de DA persistante modérée à sévère insuffisamment contrôlée par les dermocorticoïdes topiques [35]. Ces patients étaient également traités par dermocorticoïdes. Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de patients atteignant un EASI-50 à 12 semaines : 82,4 % l’ont atteint dans le groupe traité par lébrikizumab 125 mg toutes les 4 semaines contre 62,3 dans

le groupe placebo (p = 0,026). Il en était de même pour l’EASI-75 (54,9 % vs 34,0 % ; p = 0,036) et pour l’obtention d’un score IGA 0 ou 1. Les événements indésirables étaient modérés et comparables dans les 2 groupes. Sur la base de ces premiers résultats, des essais de phase 3 sont en cours de réalisation.

Anticorps monoclonal anti-IL-31 : némolizumab

Le némolizumab (CIM331) est un anticorps monoclonal humanisé IgG2 qui se lie au récepteur A de l’IL-31. Cette cytokine produite par les lymphocytes T activés joue un rôle majeur dans le prurit, en particulier au cours de la DA. Une première étude de phase 1 a montré la bonne tolérance chez 80 volontaires sains et l’amélioration du prurit, des troubles du sommeil et de l’utilisation des dermocorticoïdes chez 36 patients adultes atteints de DA modérée à sévère [36]. Une étude de phase 2 randomisée, en double aveugle, contrôlée vs placebo, a inclus 264 patients adultes atteints de DA modérée à sévère insuffisamment contrôlée par les dermocorticoïdes. Plusieurs doses ou modalités d’adminis- tration ont été comparées au placebo. Toutes les doses de némolizumab administrées par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines se sont montrées supérieures au placebo pour les différents critères d’évaluation : modification du prurit (échelle Visual Analogue Scale [VAS]), modification du score EASI, modification de la surface corporelle atteinte. Les événements indésirables ont été comparables dans tous les groupes, en dehors d’œdèmes périphériques, plus fréquents chez les patients traités par némolizumab. Des sorties d’essais (environ 15 % des patients) sont survenues dans tous les groupes, principalement pour exacerbation de la DA [37]. Des études de phase 3 dans la DA de l’adulte et de l’enfant de plus de 12 ans (promoteur Galderma) sont en cours.

Tézépélumab

Le tézépélumab (AMG 157/MEDI9929) est un anticorps monoclonal humain IgG2 qui se lie à la TSLP, cytokine produite par les cellules épithéliales. Dans la peau, la TSLP produite par les kératinocytes joue un rôle clé dans l’activation des cellules Th2. Des essais de phase 2 ont été réalisés dans l’asthme. Dans la DA, 113 patients ont été randomisés contre placebo (tézépélumab 280 mg en sous-cutané toutes les 2 semaines), avec utilisation de dermocorticoïdes [38]. Le critère principal d’évaluation était le pourcentage de patients atteignant un EASI-50 à 12 semaines : 64,7 % des patients traités par tézépélumab l’ont atteint contre 48,2 % pour le placebo. Cette différence n’était pas significative (p = 0,091). Il en était de même pour les critères d’évaluation secondaires (EASI-75, IGA, SCORAD-50, SCORAD-75, échelles de prurit). Il n’y a pas eu d’événements indésirables notables.

Ustékinumab

Dans la DA, des taux élevés d’IL-12 et d’IL-23 ont été retrouvés dans la peau. Sur ces bases, quelques cas isolés
ou petites séries ont rapporté l’efficacité potentielle de l’ustékinumab (anti-IL-12-IL-23) dans la DA. Toutefois, 2 études de méthodologie correcte ont montré l’absence d’amélioration significative.
Une étude de phase 2 en double aveugle, contre placebo, randomisée, a inclus 33 patients atteints de DA modérée à sévère. Malgré l’évaluation simultanée de marqueurs biologiques et moléculaires montrant un intérêt potentiel de l’ustékinumab, le pourcentage de patients atteignant un SCORAD-50 a été supérieur dans le groupe traité par ustékinumab mais sans différence significative avec le groupe placebo [39].
Une autre étude, randomisée, contrôlée vs placebo, a inclus 79 patients japonais atteints de DA sévère à très sévère qui ont reçu 45 ou 90 mg d’ustékinumab ou le placebo. Une amélioration des critères d’évaluation (diminution du score EASI, EASI-50, IGA 0 ou 1, score de prurit, DLQI) a été observée, non significative statistiquement par rapport au placebo [40].

Autres anticorps monoclonaux

• Anti-IL-22 : la voie Th22 est activée dans la DA et des études in vitro et chez l’animal ont montré que l’IL-22 stimule l’hyperplasie épidermique et inhibe la diffé- renciation kératinocytaire et la fonction barrière. Le fézakinumab, anticorps monoclonal anti-IL-22, a été évalué par voie intraveineuse dans une étude de phase 2, randomisée, contrôlée, en double aveugle vs placebo chez 60 patients adultes [41]. Elle a montré une certaine efficacité par rapport au placebo et une bonne tolérance. Une autre molécule (LEO 138559/ARGX-112) est en cours d’évaluation.
• Anti-IL-33 : l’IL-33 est une cytokine épithéliale, membre de la famille des cytokines IL-1, capable de promouvoir la réponse Th2. Elle agit donc en amont des cytokines IL-4 et IL-13. Deux molécules, REGN3500 (Regeneron) et LY3375880 (Lilly), sont en cours d’évaluation dans la DA.
• Anti-IL-1 : le bermékimab (XBiotech) a donné lieu à une étude ouverte de preuve de concept, non publiée, comparant 2 doses de produit chez 38 patients. La plus haute dose a permis une amélioration significative des scores EASI, Global Individual Signs Score et SCORAD. Cette molécule est en cours d’évaluation dans la DA dans une étude de phase 2.
• Anti-IL-36R : le spésolimab (BI 655130) est un anticorps monoclonal anti-IL-36R en développement dans différentes pathologies, en particulier le psoriasis pustuleux. Une étude de phase 2 est en cours dans la DA.

Les antagonistes du récepteur H4 de l’histamine
sont des molécules pouvant avoir un intérêt dans les pathologies dermatologiques inflammatoires, en particulier la DA. L’efficacité et la tolérance du ZPL-3893787 (Novartis) ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée vs placebo, en double aveugle, chez 98 patients adultes porteurs d’une DA modérée à sévère [42]. L’administration

orale du ZPL-3893787 a permis une réduction de 50 % du score EASI contre 27 % avec le placebo. Un score IGA 0/1 a été obtenu chez 18,5 % des patients contre 9,1 % avec le placebo. Le score SCORAD et le prurit ont également été améliorés. Des études de phase 2 sont actuellement en cours.

Inhibiteurs systémiques
de la phosphodiestérase 4 (PDE4)
La PDE4 est une enzyme impliquée dans la dégradation de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) qui conduit à la production de cytokines inflammatoires par l’activation de voies de signalisation NF-KB dépendantes. L’aprémilast est un inhibiteur de la PDE4 commercialisé en France pour le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l’adulte et du rhumatisme psoriasique (laboratoires Celgene).
• Une étude ouverte chez 16 patients adultes atteints de DA a comparé 2 doses : 20 mg 2 fois par jour chez 6 patients et 30 mg 2 fois par jour chez 10 patients, traités pendant 6 mois. L’efficacité était jugée sur les scores EASI, DLQI, IGA, et VAS pour le prurit. Elle a montré une diminution significative du prurit et du DLQI dans le groupe traité à la dose de 20 mg 2 fois par jour et une diminution significative du score EASI et du DLQI dans le groupe traité à la dose de 30 mg 2 fois par jour [43].
• L’aprémilast a également été jugé comme potentiellement utile dans une petite série de 5 patients (4 DA et un eczéma chronique des mains) avec une amélioration sur le prurit et le Physicians Global Assessment (PGA), considérée comme rapide (2 à 4 semaines). Cette étude ouverte, non contrôlée, portant sur un très petit nombre de patients n’a évalué ni le score EASI ni le SCORAD [44].
• À l’inverse, les résultats d’une étude méthodologi- quement satisfaisante se sont révélés négatifs [45]. Il s’agissait d’une étude de phase 2, contrôlée, multicen- trique, en double aveugle, chez des patients adultes atteints de DA modérée à sévère. Cent quatre-vingt-cinq patients ont participé à l’étude. Dans une première phase de 12 semaines, les patients recevaient 30 ou 40 mg 2 fois par jour d’aprémilast, ou le placebo. Dans une seconde phase de 12 semaines, ils recevaient 30 ou 40 mg 2 fois par jour. Aucune différence significative n’a été observée entre les 3 groupes quels que soient les critères de jugement : pourcentage de réduction du score EASI, pourcentage de patients atteignant un IGA de 0 ou 1 avec réduction de plus de 2 points, EASI-50, et le score de réduction du prurit. Il n’y a pas à l’heure actuelle de projet de développement de l’aprémilast dans cette indication.
Conclusion

La DA de l’adulte est en train de vivre une révolution thérapeutique comparable à ce que l’on a observé dans le domaine du psoriasis depuis plus d’une décennie.

Liens d’intérêts

Au cours des 5 dernières années, J.-P. Lacour a perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, actions de formation, participation à des groupes d’experts, de la part des laboratoires Galderma, Leo Pharma, Lilly, Regeneron, Roche, Sanofi Genzyme.
Au cours des 5 dernières années, J.-P. Lacour a été investiga- teur principal d’études cliniques promues par les laboratoires Dermira, Galderma, Leo Pharma, Lilly, Regeneron, Roche, Sanofi Genzyme.
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